Suche nach modifizierenden Genen Die Huntington-Krankheit (Huntington’s Disease [HD]) ist eine
progressive neurodegenerative Krankheit, bei der Nervenzellen im
Striatum und Cortex des ZNS absterben. Klinisch führt dieser
progrediente Nervenzellverlust zu Symptomen wie Bewegungsstörungen,
Wesensänderungen und kognitiven Leistungseinbußen (Demenz). Bei den
meisten Betroffenen treten die ersten Symptome zwischen dem 35. und 45.
Lebensjahr auf. In 5-10% der Fälle manifestiert sich die Erkrankung
jedoch bereits vor dem 20. Lebensjahr.
Seit 1993 ist es
wissenschaftlich gesichert, dass HD durch ein verlängertes CAG-Repeat
in Exon 1 des Huntingtin-Gens (4p16.3) verursacht wird. Dies führt zur
Bildung einer verlängerten Polyglutaminkette im Protein Huntingtin. Im
Allgemeinen nimmt dabei das Erkrankungsalter mit zunehmender Repeatzahl
ab. Die Pathophysiologie von HD ist allerdings noch weitgehend unklar.
Es besteht die Annahme, dass Huntingtin, das unter anderem in den
striatalen Neuronen synthetisiert wird, mit einer verlängerten
Polyglutaminkette seine Konformation ändert und dies zu einer toxisch
wirkenden neuen Funktion führt („gain of function“). Trotz zahlreicher
Forschungen ist die genaue Funktion des Proteins Huntingtin nicht exakt
bekannt. Es spielt wohl eine Rolle in verschiedenen Stoffwechselwegen,
beim Vesikeltransport und bei der Verankerung des Cytoskeletts. Zudem
scheint Huntingtin möglicherweise für das Überleben der Nervenzelle
wichtig zu sein.
In den letzten Jahren konnten allerdings
zahlreiche Proteine identifiziert werden, die mit Huntingtin
interagieren, d.h. in Wechselwirkung treten. Eine Mutation im
Huntingtin-Gen führt zu einer veränderten Interaktion mit diesen
Proteinen. Polymorphismen in den Genen dieser interagierenden Proteine
müssen in Menschen ohne Mutation im Huntingtin-Gen keine Auswirkung
haben. Bei gleichzeitigem Auftreten eines verlängerten CAG-Repeats in
Huntingtin könnten sie allerdings zusätzlich das Krankheitsbild im
Hinblick auf das Erkrankungsalter oder die Symptomatik modifizieren.
Dies würde eine unterschiedliche Ausprägung der Krankheit und ein
variierendes Erkrankungsalter bei gleicher CAG-Repeat-Zahl erklären.
In
der vorliegenden Studie zu Huntington’s Disease wird nun eine Vielzahl
von mit Huntingtin interagierenden Genen auf das Vorhandensein von
Polymorphismen und deren möglichen Auswirkungen auf das Krankheitsbild
untersucht. Kandidaten für solche „modifier genes" sind unter anderem
HAP1 (huntingtin associated protein 1), HIP2 (huntingtin interacting
protein 2), HIP14 (huntingtin interactin protein 14), BDNF (brain
derived neurotrophic factor) oder CtBP (C-terminal binding protein).
Diese Proteine sind bei Prozessen wie dem intrazellulären neuronalen
Transport, der Organisation des Cytoskeletts, bei der Endocytose, dem
Überleben der Zelle oder der Regulation der Transkription beteiligt.
Für
die Studie im Rahmen von GeNeMove werden Patientenpaare untersucht, das
heißt an HD erkrankte Geschwisterpaare oder betroffene
Eltern-Kind-Paare. Kriterium für die Aufnahme in die Studie ist das
Vorhandensein von Symptomen und der molekulargenetische
Mutationsnachweis. Mit Hilfe dieser Studie sollen Ursachen variierender
Krankheitsausprägungen bei HD gefunden werden, um schließlich die
genaue Pathophysiologie der Erkrankung aufklären zu können. Projektleiter: Prof. Dr. O. Rieß
Ansprechpartner: Dr. P. Bauer
Institut für Humangenetik
Universitätsklinikum Tübingen
Calwerstr. 7
72076 Tübingen
Tel.: 07071/29 72288
e-mail: peter.bauer@med.uni-tuebingen.de |
